食品藥品監管總局關於發佈動物源性醫療器械註冊技術審查指導原則(2017年修訂版)的通告

來源：法律科普站 9.57K

食品藥品監管總局關於發佈動物源性醫療器械註冊技術審查指導原則(2017年修訂版)的通告

為加強醫療器械產品註冊工作的監督和指導，進一步提高註冊審查質量，國家食品藥品監督管理總局組織制定了《動物源性醫療器械註冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》（見附件），現予發佈。

頒佈單位：國家食品藥品監督管理總局

文號：食品藥品監管總局通告2017年第224號

頒佈時間：2017-12-25

實施時間：2017-12-25

時效性：現行有效

效力級別：部門規範性文件

本指導原則旨在指導註冊申請人對動物源性醫療器械的註冊申報資料進行準備。某些醫療器械可能含有動物來源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構成該器械的主要部件(例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等)、塗層或者浸滲劑(例如肝素、明膠、膠原等)，也可成為生產過程中所用的輔助材料(例如牛脂等)。動物組織及其衍生物的使用可能會比非生物來源的材料(例如金屬、塑料以及織物等)使醫療器械具有更好的性能，但是在另一方面，它們應用到人體則又會增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風險，且存在材料表徵上的困難，因此對於動物源性醫療器械安全性的評價，需要考慮比常規醫療器械更多方面的內容。如果註冊申請人在準備醫療器械註冊申報資料時有上述考慮，將有助於更加充分、科學地評價醫療器械產品的風險受益比。

本指導原則是在註冊申報資料中有關的技術性文件(研究資料、風險分析資料、產品技術要求及產品説明書)滿足一般性要求的基礎上，針對動物源性醫療器械產品的特點提出的需特別關注和增加論述的內容要求。此外，註冊申請人還應按照《醫療器械註冊管理辦法》(國家食品藥品監督管理總局令第4號)、《醫療器械説明書和標籤管理規定》(國家食品藥品監督管理總局令第6號)、《關於公佈醫療器械註冊申報資料要求和批准證明文件格式的公告》(國家食品藥品監督管理總局公告2014年第43號)以及總局發佈的其他相關文件要求並參考YY/T0771/ISO22442系列標準等技術性文件提交註冊申報資料。註冊申請人應當依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。若不適用，應詳細闡述其理由及相應的科學依據。註冊申請人還應依據具體產品的特性對註冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是對註冊申請人和醫療器械相關管理部門技術審評人員的指導性文件，不限制相關管理部門對該類產品的技術審評以及註冊申請人對註冊申報資料的準備工作。本指導原則不包括註冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以採用，但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨着法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷髮展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

本指導原則為2009年發佈的《動物源性醫療器械產品註冊申報資料指導原則》的修訂版。主要修訂內容包括：根據《醫療器械監督管理條例》及配套規章調整了指導原則的結構、各級標題和相關內容;增加了動物源性醫療器械免疫原性研究、評價與控制的原則;細化了動物源性醫療器械病毒滅活/去除有效性驗證的原則並將之由正文調整至附錄;調整了病毒滅活/去除工藝有效性判斷的標準等。

一、適用範圍

本指導原則適用於全部或部分採用動物組織製成的或取材於動物組織的醫療器械產品(體外診斷用醫療器械除外)的註冊申報。本指導原則同樣適用於採用動物組織衍生物或由動物體自然獲取物質(例如：牛奶、羊毛等)製成的醫療器械產品註冊申報。

二、基本要求

動物源性醫療器械的產品註冊申報資料在滿足一般性要求的基礎上，還需增加下述內容：

(一)研究資料

對於動物源性醫療器械，研究資料需增加涉及控制病毒和/或傳染性因子感染以及免疫原性風險方面有關的技術內容。

鑑於不同種類和不同數量的病毒和/或傳染性因子感染人體的概率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性因子的種類和程度也千差萬別，因此動物種類的確定對於動物源性醫療器械的風險評價起着重要作用。此外，動物的地理來源、年齡、取材部位、組織類型的不同也直接影響着動物源性材料所具有風險的高低。

對於感染病毒和傳染性因子的風險控制需至少從源頭控制和工藝過程控制兩方面着手，僅依靠源頭控制或僅依靠工藝過程控制都無法確保風險降至最低。為確保風險的可控性，企業應按照醫療器械生產質量管理規範的相關要求在生產質量體系中建立一套專門針對動物源性風險因素的控制和追溯體系。在動物源性材料或醫療器械的生產工藝中需考慮設置病毒滅活/去除的相關步驟。這些步驟可以借用生產過程中已有的工藝步驟。如果已有的生產工藝不能滿足病毒滅活/去除的要求，則需額外增加適宜的病毒滅活/去除步驟。企業需要充分考慮該步驟對醫療器械產品性能的影響。

為降低動物源性材料的免疫原性風險，一般需在生產工藝中採取相應處理措施以降低其免疫原性，如脱細胞處理、提純，以及採用其他物理或化學方法對具有潛在免疫原性的物質(如核酸、蛋白、多糖、脂質和其他小分子物質等)進行去除或對其抗原表位進行消除/隱藏。生產企業需對其降低材料免疫原性的有效性進行驗證。然而，這些處理措施以及滅活和去除病毒和/或傳染性因子的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能或增加新的風險為代價的，生產企業需充分評估其對產品的不利影響，以保證產品最終能夠安全有效地使用。

因此，研究資料至少需增加以下內容：

1.動物的種屬(若風險與品系有關還需明確品系)、地理來源(對於無法確定地理來源的種屬，宜提供來源動物生存期間的識別與追溯信息)、年齡(與風險有關時適用，例如動物對自然發生的傳播性海綿狀腦病的易感性)、取材部位和組織的類型、動物及取材組織健康狀況的具體描述;

2.對生產過程中滅活和去除病毒和/或傳染性因子工藝過程的描述及有效性驗證數據或相關資料(滅活和去除病毒驗證的原則見附錄1);

3.對降低動物源性材料免疫原性的方法和/或工藝過程的描述、質量控制指標與驗證性實驗數據或相關資料(免疫原性研究、評價與控制的原則見附錄2)。

(二)風險分析資料

對於動物源性醫療器械，這一部分的資料需要增加對病毒和/或傳染性因子感染以及免疫原性風險的分析、控制以及殘餘風險的分析。

鑑於使用動物源性材料所帶來的潛在風險，註冊申請人需具體説明在所申報的醫療器械中使用動物源性材料同使用非動物源性材料相比具有哪些優勢，以便充分評價使用動物源性材料的風險/受益比。

對於不同的動物源性醫療器械，其免疫原性風險也會因取材動物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風險的基礎上再對其進行有效的控制。

對感染病毒和/或傳染性因子的風險分析需包括動物的飼養、運輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫療器械在人體的使用等各個環節。

因此，產品風險分析報告需至少增加以下內容：

1.使用動物源性材料的依據以及動物源性材料與其他材料的比較分析，對於所用動物源性材料未使用其他材料進行替代的風險/受益分析;

2.對動物在飼養過程中可能感染病毒和/或傳染性因子的風險分析(包括飼養方式、飼養條件、動物源性蛋白質飼料的使用情況、防疫情況、運輸等方面)和相應的控制措施;

3.對取材和加工處理等過程中產品可能感染病毒和/或傳染性因子的風險分析和相應的控制措施;

4.對產品使用過程中人體可能由動物源性醫療器械感染病毒和/或傳染性因子的風險分析和相應的控制措施;

5.對產品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產生的免疫原性方面的風險分析和相應的控制措施。

注：該項內容可按照YY/T 0771/ISO 22442提供。

(三)產品技術要求

註冊申請人需在產品技術要求中制定出終產品免疫原性相關性能的控制指標，這些控制指標一般是通過體外試驗測定的能夠間接地反映產品免疫原性得到有效控制的終產品的性能指標，例如殘留DNA含量、殘留抗原含量、殘留雜蛋白含量等(基於風險分析，根據不同情況選擇適宜的指標)。若產品的免疫原性風險主要取決於生產過程控制，且用於控制免疫原性的性能指標所涉及的體外試驗無法針對終產品進行操作，則需在研究資料中提供中間品的相關控制資料。

產品性能研究資料中需提供製定上述控制指標具體限值及檢測方法的科學依據以證明產品的免疫原性可以控制在可接受範圍(可以依據相關標準、文獻數據、與已上市產品的對比和/或免疫毒理學試驗結果進行提供)。

(四)產品説明書

出於對患者知情權的考慮，需在產品説明書中明示出產品取材於何種動物的何種組織。

三、其他需要注意的問題

1.對於由動物組織的衍生物或天然獲取的物質(如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等)製成的醫療器械，也需參照此指導原則。對於一些可能不直接適用的條款，註冊申請人需進行相應説明，闡述不適用的理由。

2.對於某些組成成分中不含動物組織或其衍生物，但在生產過程中使用或接觸了本指導原則所包括的動物源性材料的醫療器械(如在採用微生物發酵法制備透明質酸鈉的過程中使用了含動物源成分的培養基)，原則上也需提交相應的風險分析和控制措施，以及相關的驗證數據或資料。

3.對於通常情況下不用於醫療器械方面的動物種類需提供該物種適合用於人體使用的相關研究資料。

4.對於YY/T 0771.1 / ISO 22442-1《動物源醫療器械第1部分：風險管理應用》附錄中提到的動物脂衍生物、動物炭和氨基酸，若證明其處理過程符合YY/T 0771.1 / ISO 22442-1附錄中的相關要求，則可不再提交其處理過程的病毒去除/滅活有效性驗證研究資料。

四、名詞解釋

動物：除人類以外的脊椎動物或無脊椎動物[包括兩棲動物、節肢動物(如甲殼綱動物)、鳥類、珊瑚蟲、魚類、爬行動物、軟體動物和哺乳動物等]。

衍生物：通過製造工藝從動物材料中獲得的物質。例如：透明質酸、膠原、明膠、單株抗體、殼聚糖、白蛋白。

傳染性因子：細菌、黴菌、酵母菌、寄生蟲、病毒、TSE因子以及未被分類的病原體。